هیپوگلاسیمی بر اثر تزریق انسولین و اثر آن بر مغز

هیپوگلاسیمی یا افت قندخون اتفاقی است که به هنگام درمان با انسولین غالبا برای بیماران حادث می­شود و این اتفاق فاکتور اصلی محدودکننده­ی درمان با انسولین به منظور کنترل بهینه­ی قندخون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و همچنین در مبتلایان به دیابت نوع 2 است. این موضوع یک چالش برای پزشکان و محققان است زیرا در بسیاری از تحقیقات کنترل سختگرانه دیابت پیشنهاد می­شود که همراه با وقوع مکرر هیپوگلاسیمی می­باشد، اما در مطالعات اخیر دیگر کنترل سختگیرانه­ی دیابت پیشنهاد نمی­شود زیرا در تمام افراد فواید دلخواه را نداشته و سبب افزایش وقوع هیپوگلاسیمی می­شود.

به خصوص در یک مطالعه­ی دوره­ای که حاصل بررسی بیست و یک تحقیق توسط Kansagara و همکارانش انجام گردید، مشخص شد که درمان سختگیرانه با انسولین سبب افزایش هیپوگلاسیمی در میان بیماران به میزان 6 برابر می­شود. بنابراین ما با مسئله­ی پیچیده­ای روبرو هستیم و به نظر می­رسد باید فرضیه­هایمان را در مورد استفاده از این روش درمانی تغییر دهیم و با طراحی مطالعاتی به روی مکانیزم ایجاد هیپوگلاسیمی، روش بهینه­ای را برای درمان این بیماران بیابیم.

 درک چگونگی تنظیم متابولیسم گلوکز در مغز و اینکه عکس­العمل مغز به هیپوگلایسمی چیست، بسیار مهم است زیرا مغز شدیداً برای تامین انرژی خود وابسته به مصرف گلوکز است و عملکرد مغز به عنوان یک واحد تنظیم­کننده­ی هموستازی سوخت در تمام بدن از اهمیت یگانه­ای برخوردار است. مغز در رابطه با قند در چالش بخصوصی قرار دارد، زیرا به علت محدودیت فعالیت انتقال گلوکز از سد خونی مغز و سرعت بالای متابولیسم سلولی گلوکز و غلظت پایین قند در مایع بین سلولها در مغز ( حدود یک پنجم غلظت گلوکز در پلاسما )، مغز را مستعد افت منابع قندی می کند.

اسپکتروسکوپی رزنانس مغناطیسی (MRS) به ما اجازه می­دهد تا مقدار قند و سایر سوبستراهای متابولیسمی آنرا در موجود زنده اندازه­گیری و بررسی کنیم. این روش فرصت مغتنمی برای مطالعه متابولیسم گلوکز در پشت سد خونی مغز در زمان واقعی می­باشد. دانشمندان با استفاده از ایزوتوپ کربن سیزده پایدار به عنوان نشانگر، سرنوشت گلوکز یا سایر سوبستراهایی که به داخل سد خونی مغز وارد می­شوند را با دنبال کردن کربن نشاندار در مجموعه­ی متابولیت­های گلوتامات یا گلوتامین در طول زمان بررسی کردند. مقایسه­ی این داده­ها با مدل ریاضی متابولیسم، به دانشمندان اجازه می­دهد تا چرخش یک سوبسترای بخصوص متابولیسمی را در سلول و همچنین تقسیم­بندی متابولیسم را بین دو نوع اصلی سلول­های مغزی یعنی نورون­ها و گلیاها بررسی کنند.

در شکل بالا مدل دو قسمتی جریان متابولیسمی مغز همراه با مسیرهای آن به منظور نمایش تنظیم متابولیسم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 که تحت کنترل سخت­گیرانه هستند به تصویر کشیده شده است. هر دو سلول استروسیت و نورون به مصرف گلوکز به عنوان سوبسترای متابولیسمی خود وابسته هستند، اما وابستگی نورون­ها نسبت به استروسیت­ها به گلوکز بیشتر است. به خصوص در شرایط هیپوگلاسیمی این وابستگی بیشتر می باشد.

ذخیره­ی گلیکوژن به استروسیت­ها اجازه می­دهد به عنوان یک ذخیره­کننده­ی انرژی برای سلول­های نورون عمل کنند. انرژی تولیدشده استروسیت­ها به هنگام فعالیت شدید و همچنین در شرایط هیپوگلاسیمی به نورون­ها منتقل می شود. اینکه مقدار آن در افراد مبتلا به دیابت نوع 1 افزایش می­یابد، هنوز نامعلوم است. انتقال دهنده­های مونوکربوکسیلیک اسید در امتداد سد خونی مغز به جذب استات، لاکتات و اجسام کتونی کمک می­کنند و ممکن است در افراد مبتلا به دیابت نوع 1 افزایش یابند تا به هنگام هیپوگلاسیمی یک سوخت جایگزین را برای نورون­ها به ارمغان آورند.

انتقال دهنده­های گلوکز (GLUT) نیز ممکن است در افراد مبتلا به دیابت نوع 1 افزایش یابند.

به منظور بررسی اینکه هیپوگلاسیمی ضعیف یا متوسط می­تواند تولید انرژی را در مغز کاهش دهد، دکتر Ven و همکارانش با استفاده از کربن سیزده و روش MRS به مطالعه­ی متابولیسم گلوکز در افراد سالم به هنگام عدم کمبود گلوکز و به هنگام افت قند پرداختند. دکتر Ven از hyperinsulinemic clamp برای رسیدن به قندخون ثابت استفاده کرد.

هشت فرد در مقادیر 5 میلی ­مول و 3 میلی­مول گلوکز بررسی شدند، در نتیجه تفاوت­ها و متغیرهای بین افراد شرکت­کننده به این ترتیب کاهش می­یابد. جالب این بود که دانشمندان قادر به تشخیص چرخه­ی تری­کربوکسیلیک اسید (TAC) در دو حالت euglycemic و hypoglycemic نبودند. آنها پیشنهاد کردند که متابولیسم اکسیداتیو مغزی بر اثر کاهش تولید ATP دچار اختلال نمی­شود و این برخلاف نتایج موجود در مورد اختلال عملکرد بخش کورتکس در نمونه­های کنترل در غلظت­های مشابه هیپوگلاسیمی است. در مورد این معما چندین توضیح می­توان ارائه داد. اول اینکه مغز مثل یک سوئیچ، متابولیسم را با سوبستراهای دیگر در زمان کمبود گلوکز انجام می­دهد. نکته­ی مهم اینست که اکثر مطالعات MRS بروی بافت مغز که نزدیک به سیم­پیچ دستگاه رزونانس مغناطیسی هسته­ای قرار دارد، یعنی occipital cortex متمرکز هستند. بر اساس مطالعات انجام شده بروی حیوانات و انسان به روش توموگرافی انتشار پویترون نشان داده شد که فعالیت متابولیکی شدیداً با تحریک موضعی فعالیت از یک ناحیه به ناحیه­ی دیگر فرق می­کند. بنابراین دانشمندان از خود پرسیدند چگونه مشاهداتی که از ناحیه­ی کورتکس occipital جمع­آوری کرده­ایم را برای سایر نواحی مغز بسط دهیم.

 بر اساس تعدادی از مطالعات انسانی انجام شده با روش تصویربرداری رزونانس مغناطیسی کاربردی که در آن از تفاوت فشار اکسیژن خون به عنوان نشانگر فعالیت منطقه­ی مغزی استفاده گردید نشان داده شد که در شرایط افت قندخون شدید ، طرح فعالیت مغزی تغییر می­کند. بنابراین احتمال دارد در آینده با پیشرفت اسپکتروسکوپی رزنانس مغناطیسی هسته­ای دانشمندان قادر به تعیین دقیق­تر تفاوت­های متابولیسمی در مناطق مختلف مغزی گردند. البته باید این موضوع را که سوبستراهای تولید انرژی علاوه­ بر گلوکز در چرخه­ی TCA در مغز وارد می­شوند در نظر داشته باشیم. در مغز دو بخش جداگانه و در عین حال متعاون گلیال و نورونی وجود دارد. برای نمایش شماتیک این تغییرات همانطور که در شکل 1 مشاهده می­کنید استروسیت­ها ( نوعی از سلول­های گلیال که در قسمت کورتکس مغزی تعدادشان غالب است ) نقش مهمی از طریق تامین سوخت لازم برای نورون­ها به طور موقت از ذخیره­ی گلیکوژن بازی می­کنند، به این ترتیب این سلول­ها در شرایط هیپوگلاسیمی سوبسترای اضافه­ای را برای نورون­ها تامین می­کنند. همچنین استروسیت­ها احتمالا با کاهش متابولیسم گلوکز کمبود گلوکز خون را برای نورون­ها جبران می­کنند، زیرا تغییر در بالانس اکسیداسیون گلوکز در استروسیت­ها و نورون­ها در تحقیقات انجام شده بروی حیوانات در شرایط هیپوگلاسیمی گزارش شده است. یک احتمال دیگر اینست که متابولیسم لاکتات ( که از جریان خون وارد مغز می­شود) در شرایط هیپوگلاسیمی 50 درصد افزایش می­یابد، زیرا در مطالعات مقایسه­ای که از روش Clamp استفاده شد دادن لاکتات به حیوانات در شرایط هیپوگلاسیمی از بروز اختلال حواس جلوگیری می­کند. دانشمندان بر اساس اندازه­گیری­های انجام شده توسط MRS در مورد فعالیت انتقال گلوکز به این نتیجه رسیدند که کاهش انتقال گلوکز در غلظت 3 میلی­مول در هر لیتر پلاسما، سبب کاهش جذب گلوکز به میزان 5 تا 10 درصد در مغز می­شود.

مطالعات انجام شده توسط دکتر Ven و همکارانش از طریق روش­های محاسبه­ی غیر مستقیم نشان داد که میزان توزیع لاکتات در این شرایط به بیش از 5 درصد می­رسد . دانشمندان با اندازه­گیری­های مستقیم متابولیسم لاکتات به وسیله­ی MRS از طریق کربن سیزده ، همچنین با متدهای arterivenous difference متوجه شدند که میزان لاکتات در ناحیه­ای از مغز که دچار افت قندخون می­شود و اکسیداسیون آن تا حدود 10 درصد بر اساس نیازهای متابولیکی­ نورون­ها افزایش می­یابد. برای طراحی روش درمانی موثر در کاهش تاثیرات منفی Neuroglycopeniai در بیمارانی که تحت درمان با انسولین هستند نیاز به درک دقیق­تر متابولیسم تطبیقی مغز برای استفاده از سوخت در شرایط هیپوگلاسیمی شدید و مکرر می­باشد، به همین علت تحقیقات دانشمندان در این زمینه ادامه دارد.

منبع: www.medsape.com